納米藥物研究近些年主要著重在藥物的傳遞方向并發(fā)展迅猛，納米粒的大小可以有效減少毒性和副作用。所以，控制這些納米粒的粒徑大小是非常必要的。以前我們檢測產(chǎn)品的粒度大都是在實(shí)驗(yàn)室完成的，然而現(xiàn)在我們也可以在制備過程中可以進(jìn)行在線檢測。這篇應(yīng)用講解了某大型跨國乳劑生產(chǎn)企業(yè)在英國劍橋 MA 完成這一開拓性的實(shí)驗(yàn)創(chuàng)舉 - - 將在線動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)運(yùn)用到藥物納米載藥產(chǎn)品。

 某大型跨國乳劑生產(chǎn)企業(yè)，專門從事納米載藥產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)，用于治療癌癥及其他需要用藥的重病。通過結(jié)合緩控釋技術(shù)，靶向藥物技術(shù)和藥物傳遞系統(tǒng) （DDS)，建立了一個(gè)納米載藥的產(chǎn)品技術(shù)平臺(tái)。其中一個(gè)典型的應(yīng)用是由 PLA- PEG 聚合物和 API ( 藥物活性成分 ) 組成的80nm-120nm 的納米粒子。80nm-120nm 大小的納米藥物可以剛好聚集在腫瘤病灶部位而不被脾臟過濾掉。這也是一個(gè)可以保持物理化學(xué)性能 （載藥量、藥物釋放、無菌過濾及凍干） 理想的粒徑。

在線DLS動(dòng)態(tài)光散射

動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)（DLS）數(shù)十年來一直是實(shí)驗(yàn)室標(biāo)配的粒度檢測儀器。但 在 線 檢 測 顆 粒 度 的 儀 器 卻 非 常 少。Particle Sizing System (PSS) 美國 PSS 粒度儀公司現(xiàn)在為客戶的生產(chǎn)線上提供了在線檢測產(chǎn)品的粒度儀。PSS 在線系統(tǒng)會(huì)隨機(jī)從生產(chǎn)線上抽取樣品，進(jìn)行自動(dòng)稀釋以避免多重散射帶來的影響，然后檢測該樣品，檢測完后，繼續(xù)不斷地重復(fù)檢測 （如圖二所示）。一個(gè)完整的檢測循環(huán)大約需要 2 分鐘，這樣就可以持續(xù)地將產(chǎn)品的粒度信息提供給監(jiān)測整個(gè)生產(chǎn)操作的工程師。

PSS 在線 DLS 系統(tǒng)安裝在高壓均質(zhì)機(jī)的下游，設(shè)計(jì)成每 2 分鐘可在生產(chǎn)線上進(jìn)行抽取乳液。DLS 的流體系統(tǒng)將乳液在水中稀釋，類似于下游的 Accurins 運(yùn)載方法，在一個(gè)流動(dòng)型的樣品池里將樣品自動(dòng)稀釋到的目標(biāo)濃度，也就是能符合檢測的散射光強(qiáng)度 300KHZ （300KCt/sec）。

工藝優(yōu)化實(shí)例：

結(jié)果

首先，通過改變均質(zhì)機(jī)的壓力，得到了在不同壓力下的 11 個(gè)樣本的粒徑。從而發(fā)現(xiàn)粒徑大小和壓力之間存在相互關(guān)系。

其次，其他工藝條件也會(huì)影響粒徑大小，發(fā)現(xiàn)偏離后，依據(jù)壓力 - 粒徑關(guān)系曲線，調(diào)節(jié)壓力從而得到了目標(biāo)粒徑的產(chǎn)品。

再次，通過一定的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，驗(yàn)證粒徑大小和壓力之間相互關(guān)系的可靠性。從而確定*的生產(chǎn)工藝條件。

圖三和圖四結(jié)果顯示了壓力與粒徑的關(guān)系，通過擬合壓力和粒徑的關(guān)系曲線，得到粒徑與壓力的斜率是 9nm/1000psi。即壓力每增加 1000psi，樣品的粒徑大約減小 9nm。

圖五顯示在初始?jí)毫ο?，得到兩個(gè)樣本其粒徑值低于目標(biāo)值5-7nm，通過壓力 - 粒徑關(guān)系曲線，壓力降低了約 1000Psi，之后的四個(gè)樣品粒徑值均穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)。
 

圖六顯示，采用上述確定的工藝條件，穩(wěn)定生產(chǎn)了 8個(gè)批次的臨床試驗(yàn)批，所有的產(chǎn)品都符合目標(biāo)值。
 

結(jié)論：

DLS 在線系統(tǒng)與納米載藥技術(shù)的生產(chǎn)過程結(jié)合在一起，通過找出適宜的條件來整個(gè)批次的粒徑符合規(guī)格的要求。采用在線的測試手段，可減少為了獲得預(yù)期的乳粒粒徑而改變工藝再去評(píng)估其是否符合的時(shí)間。此外，產(chǎn)品質(zhì)量在線監(jiān)控要遠(yuǎn)比拿著脫線批次的樣品去實(shí)驗(yàn)室檢測好的多。DLS 動(dòng)態(tài)光散射在線是一種非常有價(jià)值的過程分析技術(shù)。